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La historia de Vanquish está ambientada en un futuro cercano. Rusia y Estados Unidos están compitiendo por la posesión de los rápidamente mermados recursos energéticos del mundo, y EEUU ha construido una estación espacial para aprovechar la energía del sol. Las fuerzas rusas han capturado la estación espacial y desvían la energía solar acumulada en una ola que destruye San Francisco, llevando a las fuerzas estadounidenses a rendirse total e incondicionalmente. En respuesta, los EEUU encomiendan sus fuerzas armadas a recuperar la estación espacial antes de que los rusos puedan llevar a cabo su siguiente objetivo: Nueva York.